Muzeum Narodowe Castel Sant'Angelo ze względu na swoją specyfikę można uznać jednocześnie za zabytek, obszar archeologiczny i muzeum.
Budynek miał niezwykle zróżnicowane zastosowanie w całej swojej złożonej historii: wzniesiony jako mauzoleum cesarskie, później stał się ufortyfikowaną rezydencją, więzieniem i wreszcie zabytkiem-muzeum. Zbudowany w II wieku n.e. na polecenie rzymskiego cesarza Hadriana jako mauzoleum grobowe dla niego i jego rodziny, pomnik - odtąd znany jako Mole Adriana - został później włączony w mury Rzymu i przekształcony w rodzaj fortecy do obrony miasta, zyskując nazwę castellum. We wczesnym średniowieczu nazwa sancti Angeli została dodana na podstawie legendy, zgodnie z którą w 590 r. papież Grzegorz Wielki miał tu wizję archanioła Michała chowającego miecz, co symbolizowało koniec zarazy, która dotknęła miasto.
Piotra, jego strategiczne położenie oraz zamknięta i imponująca bryła sprawiły, że Castel Sant'Angelo stał się centrum interesów politycznych, nierozerwalnie łącząc swój los z losem Kościoła od czasu, gdy w 1367 r. klucze do budynku zostały przekazane papieżowi Urbanowi V, aby zachęcić go do powrotu do Rzymu z wygnania w Awinionie. Od tego czasu przeprowadzono liczne interwencje architektoniczne, aby z jednej strony wzmocnić jego strukturę obronną poprzez budowę bastionów i pięciokątnych murów, a z drugiej strony uczynić z niego rezydencję papieską.
