Le Musée national du Château Saint-Ange, de par ses particularités, peut être considéré à la fois comme un monument, une zone archéologique et un musée.
L'édifice a eu une utilisation extrêmement variée au cours de son histoire complexe : érigé comme mausolée impérial, il est ensuite devenu une résidence fortifiée, une prison et enfin un monument-musée. Construit au IIe siècle après J.-C. sur ordre de l'empereur romain Hadrien comme mausolée funéraire pour lui-même et sa famille, le monument - désormais connu sous le nom de Mole Adriana - fut ensuite inclus dans les murs de Rome et transformé en une sorte de forteresse pour la défense de la ville, acquérant ainsi l'appellation de castellum. Au début du Moyen Âge, l'appellation de sancti Angeli a été ajoutée en raison de la légende selon laquelle, en 590, le pape Grégoire le Grand y aurait eu une vision de l'archange Michel rengainant son épée, symbolisant la fin de la peste qui affligeait la ville.
Sa proximité avec Saint-Pierre, sa position stratégique et son volume fermé et imposant ont fait du château Sant'Angelo le centre d'intérêts politiques, liant inextricablement son destin à celui de l'Église depuis qu'en 1367, les clés de l'édifice ont été remises au pape Urbain V pour l'inciter à rentrer à Rome après son exil en Avignon. Depuis lors, de nombreuses interventions architecturales ont été réalisées pour, d'une part, renforcer sa structure défensive avec la construction des bastions et des murs pentagonaux et, d'autre part, en faire une résidence papale.
