Il Museo Nazionale di Castel Sant'Angelo per le sue peculiarità può essere considerato allo stesso tempo monumento, area archeologica e museo.
L'edificio ha avuto una destinazione d'uso estremamente varia nel corso della sua complessa storia: eretto come mausoleo imperiale, divenne poi residenza fortificata, prigione e infine monumento-museo. Costruito nel II secolo d.C. per volere dell'imperatore romano Adriano come mausoleo funerario per sé e per la sua famiglia, il monumento - da qui in poi conosciuto come Mole Adriana - fu poi incluso nelle mura di Roma e trasformato in una sorta di fortezza per la difesa della città, acquisendo l'appellativo di castellum. Nell'Alto Medioevo, l'appellativo di sancti Angeli fu aggiunto dalla leggenda secondo cui, nel 590, papa Gregorio Magno ebbe qui una visione dell'arcangelo Michele che inguainava la spada, a simboleggiare la fine della peste che affliggeva la città.
La sua vicinanza a San Pietro, la sua posizione strategica e la sua mole chiusa e imponente fecero di Castel Sant'Angelo il centro degli interessi politici, legando indissolubilmente il suo destino a quello della Chiesa da quando, nel 1367, le chiavi dell'edificio furono consegnate a Papa Urbano V per sollecitare il suo ritorno a Roma dall'esilio di Avignone. Da allora, numerosi sono stati gli interventi architettonici volti, da un lato, a rafforzarne la struttura difensiva con la costruzione dei bastioni e delle mura pentagonali e, dall'altro, a farne una residenza papale.
